PhD defense - Christelle Maalouf (eq. J. Soutourina - Genome Biology dpt)

Title: Novel mechanisms to understand rare diseases : the Mediator complex in transcription regulation and DNA repair

Abstract : Transcription and DNA repair are two fundamental cellular functions, tightly regulated and coordinated. Their dysfunctions are at the origin of serious pathologies. The Mediator of transcriptional regulation is an essential and conserved multiprotein coactivator complex. Mutations in its subunits in humans lead to neurodevelopmental disorders and cancers. Moreover, our laboratory has discovered a novel function of Mediator that links transcription and nucleotide excision repair (NER). However, the molecular mechanisms underlying this function and their implications in human diseases remain poorly understood. Mutations in NER genes cause rare genetic diseases, including Xeroderma pigmentosum and Cockayne syndrome. Recently, new variants in Mediator subunits, including MED20, have been identified in patients with neurological and developmental symptoms closely related to defects in transcription-coupled repair, termed “Mediatorpathies,” thus providing a clinical perspective to our findings. In this project, we investigated the mechanisms linking transcription and DNA repair through Mediator, focusing on MED20. We characterized the physical and functional interactions with DNA repair and transcription components in yeast, using functional genomics, molecular biology, biochemistry, and yeast genetics. This work strengthens the connection between fundamental and clinical research and opens new perspectives on the molecular basis of human diseases.

Titre: Nouveaux mécanismes pour comprendre les maladies rares : Le complexe Médiateur dans la régulation transcriptionnelle et la réparation d'ADN

Résumé : La transcription et la réparation de l'ADN sont deux fonctions fondamentales de la cellule, étroitement régulées et coordonnées. Leurs dysfonctionnements sont à l’origine de pathologies graves. Le Médiateur de la régulation transcriptionnelle est un complexe coactivateur multiprotéique, essentiel et conservé. Des mutations dans ses sous-unités chez l'homme entraînent des maladies neurodéveloppementales et des cancers. De plus, notre laboratoire a découvert une nouvelle fonction du Médiateur reliant la transcription et la réparation de l'ADN par excision de nucléotides (NER). Cependant, les mécanismes moléculaires de cette fonction et leur implication dans les pathologies humaines restent mal compris. Des mutations dans les gènes NER entraînent des maladies génétiques rares, dont le Xeroderma pigmentosum et le syndrome de Cockayne. De nouvelles variantes dans les sous-unités du Médiateur, y compris MED20, ont été récemment identifiées chez des patients présentant des symptômes neurologiques et développementaux étroitement liés à des défauts de la réparation couplée à la transcription appelés « Mediatorpathies », offrant ainsi une perspective clinique à nos découvertes. Dans ce projet, nous avons étudié les mécanismes reliant la transcription et la réparation de l'ADN par le Médiateur, en nous concentrant sur MED20. Nous avons caractérisé les interactions physiques et fonctionnelles avec les composants de réparation de l'ADN et de la transcription chez la levure, en utilisant la génomique fonctionnelle, la biologie moléculaire, la biochimie et la génétique de la levure. Ces travaux renforcent le lien entre recherche fondamentale et clinique, et ouvrent de nouvelles perspectives sur les bases moléculaires de maladies humaines.