PhD Defense Jinmei GAO "Protéomique à grande échelle et apprentissage profond pour la génération de cartes d’interaction protéine-protéine à résolution atomique" (eq. Ochsenbein/Guérois - B3S dpt)
Jinmei GAO - eq. Ochsenbein/Guérois - B3S dpt
Titre : Protéomique à grande échelle et apprentissage profond pour la génération de cartes d’interaction protéine-protéine à résolution atomique
Title: Large-scale proteomics and deep learning for the generation of protein-protein interaction (PPI) maps at atomic resolution
Composition du jury :
Pr Agathe URVOAS (Présidente)
Dr Pierre TUFFERY (Rapporteur)
Dr Antoine TALY (Rapporteur)
Pr Emmanuelle BECKER (Examinatrice)
Dr Elodie MONSELLIER (Examinatrice)
Dr Anne GOUPIL LAMY (Examinatrice)
Dr Diego Javier ZEA (co-Directeur de thèse)
Dr Jean-Christophe RAIN (co-Directeur de thèse)
Dr Raphaël GUEROIS (Directeur de thèse)
Résumé :
Les progrès rapides de l’intelligence artificielle, et en particulier le développement d’AlphaFold, ont permis de prédire la structure tridimensionnelle de la plupart des protéines avec une précision atomique [1]. Un défi fondamental consiste désormais à caractériser systématiquement la structure des assemblages multiprotéiques qui sous-tendent les fonctions cellulaires [2].
La prédiction à grande échelle des interactions protéine-protéine reste toutefois limitée par plusieurs facteurs. Ceux-ci incluent notamment les limites d’AlphaFold pour la prédiction des motifs d’interaction situés dans des régions intrinsèquement désordonnées, pour lesquels les performances sont plus faibles que pour d’autres catégories d’interactions, telles que les interfaces formées entre domaines structurés [3]. D’autres difficultés résident dans la complexité combinatoire de l’espace des interactions et dans les signaux évolutifs nécessaires à la détection de la coévolution, qui sont généralement beaucoup plus faibles aux interfaces des complexes protéiques que dans les protéines monomériques.
Afin de répondre à ces défis, un pipeline d’analyse prédictif appelé AlphaScan [6] a été développé pour explorer les réseaux d’interactions protéiques à l’aide de méthodes d’apprentissage profond. Il peut être appliqué à des interactions identifiées par différentes approches protéomiques, notamment la purification par affinité couplée à la spectrométrie de masse [4], la méthode BioID [5] et les criblages en double-hybride [6].
AlphaScan segmente automatiquement les protéines de grande taille et combine différentes stratégies d’intégration de l’information évolutive afin d’améliorer significativement la sensibilité des prédictions d’interactions par AlphaFold. Les performances du pipeline sont évaluées à partir de nouvelles données générées par des criblages Y2H réalisés par l’entreprise Hybrigenics Services.
Bien que la prédiction spécifique des interactions médiées par des motifs situés dans des régions intrinsèquement désordonnées demeure difficile, nous évaluons plusieurs stratégies susceptibles d’améliorer les performances, notamment grâce à l’utilisation d’informations évolutives provenant d’homologues proches.
Abstract:
The rapid progress of artificial intelligence, particularly the development of AlphaFold, has made it possible to predict the three-dimensional structure of most proteins at atomic resolution [1]. A fundamental challenge is to map as comprehensively as possible the structures of multiprotein assemblies that underlie cellular function [2].
Large-scale prediction of protein-protein interactions remains several constraints, such as limitation of AlphaFold in predicting interaction motifs involving disordered regions, whose performance has proven to be more limited than in other categories of interactions, such as interfaces formed between well-structured domains [3], the combinatorial complexity of the interaction space and the type of evolutionary information required to identify co-evolution signals, which are much weaker at complex interfaces of complexes than in monomers. To address these challenges, an analysis predictive pipeline, called AlphaScan [6], has been designed to explore protein interaction maps with deep learning methods, obtained from different proteomic approaches, including Affinity Purification Mass Spectrometry [4], BioID [5] and Yeast Two-Hybrid [6].
AlphaScan automatically segments large proteins and combine different strategies for integrating evolutionary information to significantly improve the sensitivity of AlphaFold predictions. The pipeline is benchmarked against novel data generated using the Yeast Two-Hybrid screens from Hybrigenics Services company. While challenges still remain for achieving high specificity binding prediction for disordered interaction motifs, we show the interest of potential remedial strategies relying on the use of evolutionary information from closely related homologs.
References:
1. Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021; 596:583–589. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2
2. Evans, R., O’Neill, M., Pritzel, A., Antropova, N., Senior, A., Green, T., Žídek, A., Bates, R., Blackwell, S., Yim, J. et al. Protein complex prediction with AlphaFold-Multimer. BioRxiv. 2021; https://doi.org/10.1101/2021.10.04.463034
3. Bret, H., Gao, J., Zea, D.J. et al. From interaction networks to interfaces, scanning intrinsically disordered regions using AlphaFold2. Nat Commun. 2024; 15: 597. https://doi.org/10.1038/s41467-023-44288-7
4. Leuzzi, G. […], Gao, J., SMARCAL1 is a dual regulator of innate immune signaling and PD-L1 expression that promotes tumor immune evasion. Cell. 2024; 187(4). doi:10.1016/j.cell.2024.01.008.
5. Novikov, N.M., Gao, J., Fokin, A.I. et al. NHSL3 controls single and collective cell migration through two distinct mechanisms. Nat Commun. 2025; 16: 205. https://doi.org/10.1038/s41467-024-55647-3
6. Gao J. et al., in preparation